系統性紅斑狼瘡死亡率與疾病活動度、器官受累程度及并發癥密切相關，控制病情可顯著改善預后。主要影響因素包括感染、狼瘡腎炎、心血管疾病、中樞神經系統受累、肺動脈高壓。
免疫抑制劑使用及疾病本身導致免疫功能紊亂，使患者易發生嚴重感染。需定期監測白細胞計數，接種流感疫苗和肺炎疫苗，出現發熱及時就醫。避免接觸傳染源，注意個人衛生防護。
狼瘡腎炎是常見致死原因，可能與免疫復合物沉積、補體激活有關，通常表現為蛋白尿、血尿、水腫。需通過腎活檢明確病理類型，使用羥氯喹、環磷酰胺、霉酚酸酯等藥物控制，終末期需透析或腎移植。
慢性炎癥加速動脈粥樣硬化，糖皮質激素使用加重代謝異常。患者易發心肌梗死、心力衰竭，表現為胸痛、呼吸困難。控制血壓血脂，阿司匹林預防血栓，必要時行冠脈介入治療。
抗神經細胞抗體攻擊中樞神經系統，可能出現癲癇、精神病、腦卒中。需腦脊液檢查及影像學評估，采用大劑量激素沖擊、免疫球蛋白治療，重癥者需血漿置換。
肺血管病變導致右心衰竭，與抗磷脂抗體相關，常見活動后氣促、暈厥。需右心導管確診，使用波生坦、安立生坦等靶向藥物，嚴重病例考慮肺移植。
規范治療可使10年生存率達90%以上。日常需低鹽優質蛋白飲食，避免日曬誘發皮疹，適度進行游泳、瑜伽等低強度運動。定期監測抗dsDNA抗體和補體水平，長期服用羥氯喹可降低疾病復發率。合并抗磷脂抗體綜合征者需終身抗凝，育齡期女性應在病情穩定期計劃妊娠。
