克拉霉素片與部分藥物聯用可能引發不良反應，需避免與阿托伐他汀、西沙必利、麥角胺、匹莫齊特、環孢素等藥物同時使用。
克拉霉素會抑制CYP3A4酶代謝，與阿托伐他汀、辛伐他汀聯用可能增加橫紋肌溶解風險。患者可能出現肌痛、乏力等癥狀，嚴重時導致腎功能損害。用藥期間需監測肌酸激酶水平，必要時更換為普伐他汀等不經CYP3A4代謝的他汀。
克拉霉素與西沙必利聯用會延長QT間期，增加尖端扭轉型室速風險。這類組合可能引發心悸、暈厥等心律失常癥狀。建議改用多潘立酮等不影響心臟傳導的促胃腸動力藥，用藥期間需定期復查心電圖。
克拉霉素與麥角胺、雙氫麥角胺聯用可能導致麥角中毒，表現為四肢缺血性疼痛或高血壓危象。偏頭痛患者需停用麥角類制劑，可選用佐米曲普坦等替代藥物，出現指端蒼白或劇烈頭痛需立即就醫。
克拉霉素會升高匹莫齊特血藥濃度，增加心臟毒性風險。聯用可能出現QT間期延長、心室顫動等癥狀。精神疾病患者應換用喹硫平等其他抗精神病藥物，用藥前需評估心電圖基礎狀態。
克拉霉素與環孢素聯用會抑制后者代謝，導致血藥濃度升高引發腎毒性。器官移植患者可能出現少尿、水腫等癥狀，需密切監測環孢素血藥濃度，建議將克拉霉素替換為阿奇霉素等相互作用較小的抗生素。
使用克拉霉素期間需注意飲食調節，避免葡萄柚及其制品影響藥物代謝。建議分次飲用足量溫水送服藥物，用藥后兩小時內不宜服用含鋁鎂的抗酸劑。出現皮疹、黃疸或持續腹瀉需及時停藥就醫，長期用藥者應定期檢查肝功能。服藥期間避免劇烈運動，注意觀察有無肌肉酸痛等不良反應征兆。
