多數腫瘤小分子靶向藥物在使用過程中可能出現耐藥現象。耐藥性通常與腫瘤細胞基因突變、藥物靶點改變或信號通路代償激活等因素相關。
原發性耐藥指用藥初期即無反應，可能與患者基因背景或腫瘤異質性有關。繼發性耐藥多在治療6-12個月后出現，常見于EGFR、ALK等靶點突變導致的藥物結合位點結構改變。例如非小細胞肺癌患者使用吉非替尼后，約半數會出現T790M突變引發耐藥。
腫瘤細胞可通過激活旁路信號通路如MET擴增、表型轉換上皮-間質轉化或藥物外排泵過表達等方式產生耐藥。臨床應對策略包括換用新一代靶向藥如奧希替尼針對T790M突變、聯合抗血管生成藥物貝伐珠單抗或采用間歇給藥方案延緩耐藥。
患者需定期進行影像學復查和液體活檢監測耐藥突變，治療期間保持均衡營養攝入，適當進行低強度有氧運動以增強機體耐受性。出現不明原因體重下降或病灶相關癥狀加重時需及時復診評估。心理支持對維持治療信心尤為重要，可通過正念訓練或加入病友互助小組緩解焦慮情緒。
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